Mùa 5 mở ra với việc các nhân vật trên đảo đối mặt với hậu quả của các cú "nhảy thời gian". Sawyer, Juliet, Jin, và những người khác cố gắng sinh tồn khi đảo liên tục thay đổi bối cảnh lịch sử. Trong khi đó, Jack, Kate, Hurley và Sayid, nhờ sự dẫn dắt của Ben và Desmond, quay lại đảo qua chuyến bay Ajira 316. Bí mật về Tổ chức Dharma và vai trò của các nhân vật trong quá khứ dần được hé lộ. Những xung đột về lòng trung thành và sứ mệnh cứu rỗi đảo đạt cao trào khi Locke - người được cho là chết - quay trở lại với một mục đích bí ẩn. Mùa phim kết thúc với một vụ nổ lớn, mở ra nhiều câu hỏi cho số phận của các nhân vật và hòn đảo.